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      氯法拉濱的合成工藝改進及其有關物質的制備
      - 2022-04-27-

              氯法拉濱(clofarabine),化學名為2-氯-9-(2-脫氧-2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤-6-胺,是核苷類抗白血病藥。2004年12月,美國FDA 批準用于治療兒童復發性或頑固性急性淋巴細胞白血病??诜o藥的效果比靜脈注射給藥更好,同時其對人白血病細胞K-562的抑制作用比克拉屈濱和磷酸氟達拉濱更強。我國每年新增4 萬白血病患者,其中一半是兒童,作為第一個專門用于治療兒童白血病的藥物,具有重大的意義。

              目前氯法拉濱的主流合成方法為:2-氯-6-氨基嘌呤在叔丁醇鉀和氫化鈣存在下,在乙腈、二氯甲烷和叔丁醇的三元混合溶劑系統中與1-溴-2-脫氧-2-氟-3,5-二苯甲?;?α-D-阿拉伯呋喃糖偶聯,然后脫保護得到氯法拉濱。偶聯收率達到32%(以3計),該路線簡單,不使用柱色譜分離,工藝較為成熟。

              此外,也有以2,6-二氯嘌呤為原料,先與氫化鈉制成鈉鹽,再與糖環偶聯,然后在氨氣條件下一鍋煮,氨化與脫保護一步完成。但氨化時間需要3天以上。試驗結果表明,氨化很難反應完全,雜質較多,影響最終產品質量。

              另也有以2,6-二氯嘌呤為原料的文獻報道,但將氨化、脫保護過程分開進行,偶聯物先在乙二醇二甲醚等醚類溶劑中用低溫飽和氨進行氨化取代,再在甲醇等醇類溶劑中用堿脫保護,這有利于減少雜質的產生,2步收率亦提高至70%。但該方案對氨化后的產物純化效果不佳,仍有少量副產物和未反應完全的原料直接帶入到下步反應,不利于最終產品的純化。

              該工藝的優勢如下:①以2-脫氧-2-氟-1,3,5-三苯甲?;?α-D-阿拉伯呋喃糖為起始原料,經溴代,再與2,6-二氯嘌呤偶聯。偶聯過程中在使用氫化鈉的基礎上加入氫化鈣,提高了該步反應的穩定性,減少溶劑中殘留水分的影響,且無α異構體的產生。②氨化、脫保護反應采用分步操作,用乙腈代替醚類溶劑,更加安全、便于回收;反應時間縮短至30h以內;后處理無需柱色譜分離,產品純度即可達到合格要求。③醇解反應采用常規的甲醇鈉的甲醇溶液,反應迅速而高效,避免氨的醇溶液反應時間長且醇解不完全的現象。

              本公司目前可提供高品質的2,6-二氯嘌呤和2-氯-6-氨基嘌呤,可用作藥品的合成使用。

              

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