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      2,6-二氯嘌呤的應用
      - 2021-11-25-

              背景及概述[1][2]

              2,6-二氯嘌呤是抗病毒藥,也是重要的醫藥中間體,可組成2,6-二氯嘌呤核苷、氟達拉賓及2-氯-6-氨基嘌呤等核苷類產品。

              2,6-二氯嘌呤主要有以下組成辦法:① 次黃嘌呤1-N-氧化物用三氯氧磷氯化直接得2,6-二氯嘌呤,但次黃嘌呤1-N-氧化物是很難獲得的材料。② 2,6-二氯-4,5-二氨基嘧啶與原甲酸三乙酯反應得2,6-二氯嘌呤,不足之處是氯原子在高溫、酸性條件下極簡略水解,并且收率不高。③ 2-氨基-6-氯嘌呤以濃鹽酸作溶劑,在氯化亞銅催化下產生重氮化反應生成2,6-二氯嘌呤,該工藝收率較高,不足之處是產品中的重金屬簡略超標,并且難以除去。④ 以濃鹽酸-甲醇作溶劑,2,6-二巰基嘌呤與氯氣反應,反應完畢于極低的溫度下(干冰-丙酮浴)用液氨中和得2,6-二氯嘌呤。其他,用基嘌呤也可組成2,6-二氯嘌呤,但收率只需47 %。

              運用[3]

              2,6-二氯嘌呤是抗病毒藥,也是重要的醫藥中間體,可組成2,6-二氯嘌呤核苷、氟達拉賓及2-氯-6-氨基嘌呤等核苷類產品。其運用舉例如下:化學組成法出產2,6-二氯嘌呤核苷。2,6-二氯嘌呤核苷(2,6-dichloropurine riboside)本身是一種超卓的抗腫瘤藥物,它仍是抗菌、抗病毒、抗腫瘤藥物的超卓的中間體。例如以2,6-二氯嘌呤核苷為材料而出產的2-氯腺苷,2-氨基-6-氯嘌呤核苷等均具有很好的藥用價值。

              近年的研討標明:2-氯腺苷具有抗癲癇和強效擴張冠脈的效果,可用于醫治心絞痛、心肌梗塞、冠脈功用不全、動脈硬化、原發高血壓、腦血管阻礙、中風后遺癥以及進行性心肌萎縮等癥。Takuma;JamesA等人的研討標明:2-氨-6-氯嘌呤核苷具有克制感染,克制艾滋病毒HIV的DNA組成的功用,并且對效果細胞本身沒有影響,效果 比2′-3′-雙脫氧鳥苷,2′,3′-雙脫氧肌苷還要好。2,6-二氯嘌呤核 苷在出產和科研中都發揮著重要效果,跟著對核苷類物質的研討的深化,它還會顯現更新的用處。

              現在,2,6-二氯嘌呤核苷的商場需求量正在逐漸增加,但由于工藝技術的瓶頸問題,使得2,6-二氯嘌呤核苷的出產值遠遠不能滿意商場的需求,且價格昂貴。找到一條能下降出產本錢,可操作性強,且又能夠工業化出產的工藝迫在眉睫。

              以參與2,6-二氯嘌呤組成的技術計劃有以下進程:1)將β-1,2,3,5-四乙?;秽颂呛陀袡C溶劑放入反應釜中,攪拌下分批參與2,6-二氯嘌呤和磷酸酚酯類化合物催化劑,攪拌下加熱至回流,反應完成后,真空將溶劑與反應生成的乙酸移出,真空抽干得到2,6-二氯-9-(β-D-2′,3′,5′-三乙?;秽颂?嘌呤;2)將上述2,6-二氯-9-(β-D-2′,3′,5′-三乙?;秽颂?嘌呤和甲醇放入反應釜中,在0-5℃條件下滴加濃鹽酸并堅持此溫度反應完全,在此溫度下加固體堿調pH=6.5-7.5,減壓抽濾,濃縮至干得到2,6-二氯嘌呤核苷。

              制備 [2,4-5]

              以氰乙酸甲酯為起始材料,經6 步反應組成了2,6-二氯嘌呤,產品質量契合運用要求,收率較高,適宜工業化出產。該工藝投入出產后,不僅能滿意國內對2,6-二氯嘌呤的商場需求,并且將有力推進其下流產品—核苷的開發,其反應式如圖所示。

              

              1) 在1 000 mL 三口燒瓶中參與硫脲86. 6g (0. 563 mo l)、甲醇300 mL 和甲醇鈉60. 8 g(1. 126 mol),升溫至回流,逐漸滴加氰乙酸甲酯100 g(1. 0 mol),滴加時間約為2 h,滴加完畢,繼續加熱回流3 h,然后常壓———減壓蒸餾回收甲醇至干。待冷卻至室溫后加水500 mL,并轉入5 000 mL 燒杯中,加水至3 000 mL,得2-巰基-4-氨基-6-羥基嘧啶鈉鹽水溶液,用于亞硝化反應。

              2) 將上述水溶液冷卻至≤0 ℃后,參與亞硝酸鈉85. 8 g (1. 24 mol),逐漸滴加稀鹽酸(V(36 %濃鹽酸) ∶V(水) =1 ∶1),操控滴加速度,保證內溫為0 ~ - 5 ℃,至反應液的pH =1 ~ 1. 5時連續滴加稀鹽酸,滴加完畢控溫0 ~ - 5 ℃繼續攪拌3 h 。反應完畢用氫氧化鈉溶液調pH =6 ~7,直接用于下一步的康復反應。

              3) 向亞硝化反應液中一次性參與保險粉446g ( 2. 307 mol ),加完后升溫至80 ~90 ℃ 反應0. 5 h,然后滴加稀硫酸(V (98 %濃硫酸)∶V(水)=1 ∶1)調pH =1 ~ 1. 5,冷卻至室溫,抽濾,用少數水洗刷濾餅,濾餅直接用于閉環反應。

              4) 在1 000 mL 三口燒瓶中參與2-巰基-4,5-二氨基-6-羥基嘧啶全量及甲酰胺712 g (15. 8mol),控溫155 ~ 160 ℃,保溫10 h,冷卻過夜,析晶,抽濾,得濾餅和濾液,濾液經單調處理后回收套用,濾餅用少數水洗刷后于80 ℃以下烘干,得淡黃色的2-巰基-6-羥基嘌呤80. 6 g,4 步收率為48 %(以氰乙酸甲酯計)。

              5) 在2 000 mL 四口燒瓶中參與吡啶962 g(12. 18 mol)、2-巰基-6-羥基嘌呤80. 6 g,分批加五硫化二磷230 g(0. 85 mo l),加料完畢繼續攪拌幾分鐘,然后升溫至回流,保溫10 h 。反應完畢常壓—減壓回收吡啶至干,然后冷卻至室溫,逐漸滴加質量分數為10 %的氫氧化鈉溶液,調pH 至強堿性,加活性炭并升溫至60 ~ 70 ℃保溫脫色0. 5 h,趁熱抽濾,向濾液中滴加稀鹽酸(V(36 %濃鹽酸)∶V(水)=1 ∶1)調pH =4 ~ 5,分出淡黃色堆積,抽濾,濾餅用水洗刷,80 ~ 85 ℃烘干得2,6-二巰基嘌呤83. 9 g,收率為95 %。

              6) 在1 000 mL 燒瓶中參與2,6-二巰基嘌呤83. 9 g,濃鹽酸420 mL,二氯甲烷42 mL,冰鹽浴冷卻至0 ℃,逐漸通入氯氣,操控氯氣通入速度,保證內溫≤10 ℃,通氯氣至反應液能漂白pH試紙。直接抽濾,濾餅用甲醇重結晶,并用活性炭脫色,得2,6-二氯嘌呤60. 5 g,收率為70. 1 %。

              

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