背景及概述[1][2]

        2，6-二氯嘌呤是抗病毒藥，也是重要的醫藥中間體，可組成2，6-二氯嘌呤核苷、氟達拉賓及2-氯-6-氨基嘌呤等核苷類產品。

        2，6-二氯嘌呤主要有以下組成辦法：① 次黃嘌呤1-N-氧化物用三氯氧磷氯化直接得2，6-二氯嘌呤，但次黃嘌呤1-N-氧化物是很難獲得的材料。② 2，6-二氯-4，5-二氨基嘧啶與原甲酸三乙酯反應得2，6-二氯嘌呤，不足之處是氯原子在高溫、酸性條件下極簡略水解，并且收率不高。③ 2-氨基-6-氯嘌呤以濃鹽酸作溶劑，在氯化亞銅催化下產生重氮化反應生成2，6-二氯嘌呤，該工藝收率較高，不足之處是產品中的重金屬簡略超標，并且難以除去。④ 以濃鹽酸-甲醇作溶劑，2，6-二巰基嘌呤與氯氣反應，反應完畢于極低的溫度下(干冰-丙酮浴)用液氨中和得2，6-二氯嘌呤。其他，用基嘌呤也可組成2，6-二氯嘌呤，但收率只需47 %。

        運用[3]

        2，6-二氯嘌呤是抗病毒藥，也是重要的醫藥中間體，可組成2，6-二氯嘌呤核苷、氟達拉賓及2-氯-6-氨基嘌呤等核苷類產品。其運用舉例如下：化學組成法出產2，6-二氯嘌呤核苷。2，6-二氯嘌呤核苷(2，6-dichloropurine riboside)本身是一種超卓的抗腫瘤藥物，它仍是抗菌、抗病毒、抗腫瘤藥物的超卓的中間體。例如以2，6-二氯嘌呤核苷為材料而出產的2-氯腺苷，2-氨基-6-氯嘌呤核苷等均具有很好的藥用價值。

        近年的研討標明：2-氯腺苷具有抗癲癇和強效擴張冠脈的效果，可用于醫治心絞痛、心肌梗塞、冠脈功用不全、動脈硬化、原發高血壓、腦血管阻礙、中風后遺癥以及進行性心肌萎縮等癥。Takuma；JamesA等人的研討標明：2-氨-6-氯嘌呤核苷具有克制感染，克制艾滋病毒HIV的DNA組成的功用，并且對效果細胞本身沒有影響，效果 比2′-3′-雙脫氧鳥苷，2′，3′-雙脫氧肌苷還要好。2，6-二氯嘌呤核 苷在出產和科研中都發揮著重要效果，跟著對核苷類物質的研討的深化，它還會顯現更新的用處。

        現在，2，6-二氯嘌呤核苷的商場需求量正在逐漸增加，但由于工藝技術的瓶頸問題，使得2，6-二氯嘌呤核苷的出產值遠遠不能滿意商場的需求，且價格昂貴。找到一條能下降出產本錢，可操作性強，且又能夠工業化出產的工藝迫在眉睫。

        以參與2，6-二氯嘌呤組成的技術計劃有以下進程：1)將β-1，2，3，5-四乙?；秽颂呛陀袡C溶劑放入反應釜中，攪拌下分批參與2，6-二氯嘌呤和磷酸酚酯類化合物催化劑，攪拌下加熱至回流，反應完成后，真空將溶劑與反應生成的乙酸移出，真空抽干得到2，6-二氯-9-(β-D-2′，3′，5′-三乙?；秽颂?嘌呤；2)將上述2，6-二氯-9-(β-D-2′，3′，5′-三乙?；秽颂?嘌呤和甲醇放入反應釜中，在0-5℃條件下滴加濃鹽酸并堅持此溫度反應完全，在此溫度下加固體堿調pH=6.5-7.5，減壓抽濾，濃縮至干得到2，6-二氯嘌呤核苷。

        制備 [2，4-5]

        以氰乙酸甲酯為起始材料，經6 步反應組成了2，6-二氯嘌呤，產品質量契合運用要求，收率較高，適宜工業化出產。該工藝投入出產后，不僅能滿意國內對2，6-二氯嘌呤的商場需求，并且將有力推進其下流產品—核苷的開發，其反應式如圖所示。

        1) 在1 000 mL 三口燒瓶中參與硫脲86. 6g (0. 563 mo l)、甲醇300 mL 和甲醇鈉60. 8 g(1. 126 mol)，升溫至回流，逐漸滴加氰乙酸甲酯100 g(1. 0 mol)，滴加時間約為2 h，滴加完畢，繼續加熱回流3 h，然后常壓———減壓蒸餾回收甲醇至干。待冷卻至室溫后加水500 mL，并轉入5 000 mL 燒杯中，加水至3 000 mL，得2-巰基-4-氨基-6-羥基嘧啶鈉鹽水溶液，用于亞硝化反應。

        2) 將上述水溶液冷卻至≤0 ℃后，參與亞硝酸鈉85. 8 g (1. 24 mol)，逐漸滴加稀鹽酸(V(36 %濃鹽酸) ∶V(水) =1 ∶1)，操控滴加速度，保證內溫為0 ～ - 5 ℃，至反應液的pH =1 ～ 1. 5時連續滴加稀鹽酸，滴加完畢控溫0 ～ - 5 ℃繼續攪拌3 h 。反應完畢用氫氧化鈉溶液調pH =6 ～7，直接用于下一步的康復反應。

        3) 向亞硝化反應液中一次性參與保險粉446g ( 2. 307 mol )，加完后升溫至80 ～90 ℃ 反應0. 5 h，然后滴加稀硫酸(V (98 %濃硫酸)∶V(水)=1 ∶1)調pH =1 ～ 1. 5，冷卻至室溫，抽濾，用少數水洗刷濾餅，濾餅直接用于閉環反應。

        4) 在1 000 mL 三口燒瓶中參與2-巰基-4，5-二氨基-6-羥基嘧啶全量及甲酰胺712 g (15. 8mol)，控溫155 ～ 160 ℃，保溫10 h，冷卻過夜，析晶，抽濾，得濾餅和濾液，濾液經單調處理后回收套用，濾餅用少數水洗刷后于80 ℃以下烘干，得淡黃色的2-巰基-6-羥基嘌呤80. 6 g，4 步收率為48 %(以氰乙酸甲酯計)。

        5) 在2 000 mL 四口燒瓶中參與吡啶962 g(12. 18 mol)、2-巰基-6-羥基嘌呤80. 6 g，分批加五硫化二磷230 g(0. 85 mo l)，加料完畢繼續攪拌幾分鐘，然后升溫至回流，保溫10 h 。反應完畢常壓—減壓回收吡啶至干，然后冷卻至室溫，逐漸滴加質量分數為10 %的氫氧化鈉溶液，調pH 至強堿性，加活性炭并升溫至60 ～ 70 ℃保溫脫色0. 5 h，趁熱抽濾，向濾液中滴加稀鹽酸(V(36 %濃鹽酸)∶V(水)=1 ∶1)調pH =4 ～ 5，分出淡黃色堆積，抽濾，濾餅用水洗刷，80 ～ 85 ℃烘干得2，6-二巰基嘌呤83. 9 g，收率為95 %。

        6) 在1 000 mL 燒瓶中參與2，6-二巰基嘌呤83. 9 g，濃鹽酸420 mL，二氯甲烷42 mL，冰鹽浴冷卻至0 ℃，逐漸通入氯氣，操控氯氣通入速度，保證內溫≤10 ℃，通氯氣至反應液能漂白pH試紙。直接抽濾，濾餅用甲醇重結晶，并用活性炭脫色，得2，6-二氯嘌呤60. 5 g，收率為70. 1 %。