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      氟達拉濱的合成工藝及其作用
      - 2022-04-27-

              氟達拉濱的化學名稱為9-β-D-阿拉伯呋喃糖-2-氟腺苷,其是一種抗腫瘤藥物。氟達拉濱是一種抗代謝的氟化嘌呤核苷類似物,它對淋巴細胞有高度的選擇性,它能夠抑制處于靜止期細胞DNA的修復及處于分裂期細胞DNA的合成,并且具有促進這些細胞凋亡的作用,已顯示出良好療效果,目前被廣泛的運用于治療各種血液系統疾病,尤其是慢性B淋巴細胞白血病。

              本藥系阿糖腺苷的氟化核苷酸類似物,可相對地抵抗腺苷脫氨基酶的脫氨基作用。磷酸氟達拉濱被快速地去磷酸化成為2F-ara-A,后者可以被細胞攝取,然后被細胞內的脫氧胞苷激酶磷酸化后成為有活性的三磷酸鹽2F-ara-ATP。該代謝產物可以通過抑制核苷酸還原酶、DNA聚合酶(α、δ和ε)、DNA引物酶和DNA連接酶,從而抑制DNA的合成。此外,還可以部分抑制RNA聚合酶Ⅱ從而減少蛋白的合成。

              氟達拉濱的合成路線如下

              (1)上保護反應,中間體1化合物的制備

              將阿糖腺苷10.0g(0.0374mol)加入到100ml吡啶中,攪拌下,緩慢加入苯甲酰氯42.0g(0.299mol),升溫至70~75℃,反應5h,減壓蒸餾,濃縮至干。殘留物加入500ml二氯甲烷,用水200ml×2次洗滌,無水硫酸鎂干燥,過濾,濃縮得油狀物。加入50ml丙酮溶解,再加入80ml乙醇攪拌析晶,過濾,30ml乙醇洗滌濾餅,50℃鼓風干燥至干,得上保護物27.0g,純度99.5%,收率91.6%。

              (2)硝化反應,中間體2化合物的制備

              四丁基硝酸銨干燥:將10.0g四丁基硝酸銨加入到70ml甲苯中,加熱至40~50℃攪拌溶清,冷卻析晶,0~5℃析晶攪拌1.5~2h,過濾。裝入玻璃盤中,60℃減壓真空干燥,得到8.0g干品,80.0%收率。

              將二氯甲烷140ml,干燥的四丁基硝酸銨6.9g(0.0227mol),三氟乙酸酐5.9g(0.0281mol),加入到反應瓶中,0~5℃攪拌1h。將上保護產物10.0g(0.0127mol)加入到反應液中,5~15℃反應過夜。加入100ml冰水,再緩慢加入100ml冰的飽和碳酸氫鈉溶液,攪拌分層,有機相再次用飽和鹽水100ml洗滌一次。無水硫酸鎂干燥,過濾,濃縮得油狀物。加入30ml二氯甲烷溶解,再加入60ml乙醇攪拌析晶,過濾,20ml乙醇洗滌濾餅,50℃鼓風干燥至干,得硝化物9.2g,純度98.6%,收率87.0%。

              (3)氟代脫硝反應,中間體3化合物的制備

              四丁基氟化銨四叔丁醇復合物制備:將10.0g水合四丁基氟化銨加入到880ml叔丁醇、220ml正己烷中加熱至90℃溶解,然后冷至室溫結晶,過濾,減壓真空干燥得到15.5g四丁基氟化銨四叔丁醇復合物,87.5%收率。

              將硝化物10.0g(0.012mol)加入到100ml DMF溶液中,室溫攪拌下加入20.1g(0.036mol)四丁基氟化銨四叔丁醇復合物然后繼續反應4~6h。反應畢,將反應液倒入到100ml水中,攪拌0.5h,過濾,20ml水洗。60℃鼓風干燥至干,得氟化物9.0g,純度86.5%,收率93.1%。

              (4)脫保護反應,氟達拉濱的制備

              將氟化物10.0g(0.0124mol)加入到甲醇100ml中,加入濃氨水100ml,常溫反應20~24h。反應畢,減壓蒸除氨氣和甲醇,濃縮至約1/3體積時,結束濃縮,加入5ml醋酸,冷卻析晶,過濾,20ml冰水洗滌濾餅,50℃鼓風干燥至干,得粗品2.2g,純度94.7%,收率62.1%。

              精制:按氟達拉濱粗品:無水乙醇:純水=1g:11ml:11ml的比例精制,將粗品、水、無水乙醇加入到反應瓶中。加熱到90~95℃,攪拌溶解,趁熱過濾。將濾液緩慢降溫到0~5℃,攪拌結晶,過濾,用冰的無水乙醇5ml洗滌,烘干得氟達拉濱1.9g,純度99.2%,收率86.4%。

              

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