抗乙肝病毒藥物：恩替卡韋

恩替卡韋由百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb，BMS）研發，于2005年3月29日首次獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準上市，之后于2006年6月26日獲得歐洲藥物管理局（EMA）批準上市，后又于2006年7月26日獲得日本醫藥品醫療器械綜合機構（PMDA）批準上市，由百時美施貴寶上市銷售，商品名為Baraclude。恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，對乙肝病毒（HBV）逆轉錄酶（rt）具有抑制作用。通過與HBV逆轉錄酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒逆轉錄酶的所有三種活性：（1）啟動；（2）前基因組mRNA逆轉錄負鏈的形成；（3）HBV DNA正鏈的合成。該藥適用于成人和2歲以上兒科患者的病毒復制活躍，血清轉氨酶ALT持續升高（ALT或AST）或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性乙肝病毒感染的治療。

目前中國上市情況如下：

恩替卡韋的合成路線主要有2 條 , 一種以( 1S-反式) -2- [ ( 苯甲氧基) 甲基] -3-環戊烯-1-醇( 2) 為原料,經8 步反應得到恩替卡韋;另一種以[ 1S- ( 1α, 2α, 3β,5α) ] -2- [ ( 苯甲氧基) 甲基] -6-氧雜二環[ 3, 1, 0] 己-3-醇( 3) 為原料, 經10 步反應, 或以( 3as, 6aR) -3, 3a,6, 6a-四氫-2H-環戊二烯并[ b] 呋喃-2-酮為原料, 經11 步反應制得目標化合物。這兩種方法的主要區別在于前者是先在環戊基上引入嘌呤再進行亞甲基化, 而后者是先在環戊基上引入亞甲基再引入嘌呤，圖1為一種恩替卡韋的合成路線圖。

圖1恩替卡韋合成路線

如圖，從4到5的過程中需先在環戊基上引入嘌呤以方便后續反應，我司產品O-6-芐基鳥嘌呤（CAS:19916-73-5）為此步驟合成恩替卡韋中間體的關鍵原料，且此產品無有機溶劑殘留，可明顯提升后續合成恩替卡韋中間體5的效率及收益。